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吗丁啉安全性受质疑专家建议开展评估 暂不转为处方药
多潘立酮的安全性受质疑，专家建议开展研究评估
“消化不良，找吗丁啉帮忙”，这是促进胃肠动力药物吗丁啉在电视上活跃多年的广告语。然而这款家喻户晓的明星药，最近却遭遇了一场围剿风波。近日，一篇题为《这个药在美国是非法药物，中国人居然把它当成常备药》的文章在朋友圈刷屏，文章指出，多潘立酮这种胃肠促动药，在国内被不少患者当做助消化药长期使用，在国外却多次被警示甚至建议限制使用，其中西安杨森生产的吗丁啉（商品名）是其中最著名的代表。这款进入中国已经27年的吗丁啉甚至被描述为“口服一次就可能死人”。吗丁啉果真如此危险吗？消化不良还能用多潘立酮这类药吗？ 国际上安全警告不断 今年66岁的李先生患有慢性胃病，胃胀、嗳气是三天两头就会出现的老问题。为此，李先生也是吗丁啉的“重度爱好者”，只要肠胃不舒服，他就喜欢自己去药店买一盒吃，自我感觉缓解症状的效果也不错。李先生还喜欢把这个药推荐给家人和朋友，“广告都说了，恢复胃动力，找吗丁啉帮忙嘛”。近日，朋友圈里热转的有关吗丁啉的文章，让李先生陷入了纠结之中：吃了这么多年的药，竟有导致心脏骤停和猝死的风险？以后还能继续吃吗？ 吗丁啉的药品通用名是“多潘立酮”。从药理学上来说，多潘立酮是一种外周性多巴胺受体的拮抗剂，在胃肠由于功能性消化不良的情况下，通过受体的拮抗，加速上消化道包括食道的蠕动，加快排空速度，被用于治疗腹胀、嗳气、早饱、恶心、呕吐等跟胃动力障碍有关的症状。 多潘立酮及相关药物目前在国内有30多家药企在生产，西安杨森制药有限公司生产的吗丁啉最早进入国内，1989年已在中国上市，并因为成功的广告宣传而深入人心。 有报道显示，在2015年度中国非处方药的化学药综合排名，吗丁啉在消化类药品中排名第二。西安杨森在回应媒体时也表示，“吗丁啉在全球拥有超过37年的安全性（药物警戒）数据，全世界约有超过14亿人次使用过吗丁啉。” 历史如此悠久的一款老牌药，近日却陷入了四面楚歌的境地。网络多篇文章列出以吗丁啉为代表的多潘立酮多宗“罪”：包括在美国是“非法药物”，被FDA拒之门外；被欧盟多次警示存在导致心律失常等风险，并缩窄了适应症，只被允许用于缓解恶心和呕吐等。另有文章认为，吗丁啉的安全风险不仅存在于有心脏病史的患者，有的患者“口服一次就可能死人”。 这并非吗丁啉第一次被舆论“围剿”。2014年4月，欧洲药品管理局药物（EMA）警戒风险评估委员会（PRAC）完成了对含多潘立酮药物的一项评估工作，建议在全欧盟（EU）范围内变更其使用适应症，主要包括限制这些药物仅用于缓解恶心和呕吐症状、在儿童使用中限制剂量并根据体重谨慎调整剂量，不再用于治疗其他适应症，例如胀气或烧心。随后，国内多家媒体对吗丁啉作为主治“消化不良”的非处方药物的争议做了报道。 而有关多潘立酮的安全风险提示则更早。1985年，上市6年的多潘立酮的安全性问题就被提出来过，欧洲药品管理局经过历时1年的评估后，撤销了吗丁啉的注射剂，保留了口服制剂。 南方日报记者从国家食药监总局官方网站上检索也发现，从2007年开始，国家食药监总局的药物警戒快讯，曾先后4次转发国际上关于多潘立酮的风险性信息。不过，并无针对多潘立酮的药品不良反应通报。 国内外服用剂量不同 和相对密集的国际药物警讯相比，国内消化科医生对多潘立酮片的安全性认知却稍有不同。 “关于吗丁啉，最近我们消化科的医生也在关注这个事。但作为一名从医30年的消化科医生，我还没在临床遇到因吃了吗丁啉而导致严重心脏不良反应的案例。”广州市第一人民医院副院长、消化内科聂玉强教授指出，吗丁啉引起心脏不良反应的报道确实有，但发生几率非常低，在一些案例中，也很难百分百把引起不良反应的原因归罪于它。“据我所知，这类药物临床消化医生用得不少。” 聂玉强教授介绍，在改革开放初期，国内市场上治疗胃肠动力紊乱的药物不多，吗丁啉上市后迎合了这一需要，老百姓(50.320, 0.37, 0.74%)对这个药也比较认可，其中不乏存在一些“安慰剂”效应的可能。“在功能性胃肠病当中，有些属于心理精神疾病，临床医生对此认识不足时，开出一些促进胃肠动力的药，对患者来说，相当于安慰剂的效应。” 第四军医大学第一附属医院消化内科主任、西京消化病医院常务副院长吴开春教授也持类似的看法。他认为，作为一个用了这么多年、临床使用量这么大的药品，是否如媒体报道有这么大的安全性问题，需要慎重对待。“首先，吗丁啉在不同人群中可能有不同的反应。其次，欧美人群中的消化不良发病比较少，相对于东方人来说对这个药物的需求量没那么大，停用的影响不同。”作为消化内科资深医生，吴开春教授也表示，他尚未在临床发现吗丁啉不良反应的案例。 为何在欧洲，多潘立酮被多次警示风险，而使用这类药物近30年的中国，关于多潘立酮的不良反应如此之少呢？ 多名消化内科医生提到了使用剂量的问题。 聂玉强教授认为，这跟欧洲地区推荐使用的剂量比较大有关。“中国人群多潘立酮的使用剂量低，通常是一次10毫克，一天三次，而欧洲有时一次就用30毫克。”吴开春教授也认为，从推荐剂量来看，中国人服用的吗丁啉剂量比较低，不像欧美国家推荐的那么高。 西安杨森非处方药事业部医学事务和医学教育高级总监李青博士接受南方日报采访时介绍，欧盟2014年对多潘立酮片的安全性和有效性做了一个再评估，根据流行病学的研究，发现多潘立酮的心脏风险增加主要在日服用剂量大于30毫克和年龄大于60岁这两个人群，因此建议缩短多潘立酮片的治疗疗程，降低使用剂量。“多潘立酮是10毫克一片，欧洲以前的服用剂量是一次吃两片，一天4次，日服用剂量达到80毫克，而中国的推荐剂量是每次一片，一天3次，日服用剂量只有30毫克。从中国医生处方的数据显示，也是一天30毫克，疗程在1-2周。从用药习惯来说，欧洲和中国有明显差异。” 我国不良反应低是因为报告失灵？ 然而也有声音认为，以吗丁啉为代表的多潘立酮在中国不良反应率低，跟中国药物不良反应监测体系不完善有关。 2016年7月，国家食药监总局发布的《国家药品不良反应监测年度报告（2015年）》显示，2015年，全国不良反应报告139.8万份，较2014年增长5.3%。跟欧美国家绝大多数的药品不良反应来源于制药企业不同，我国八成以上的不良反应，仍以医疗机构报告为主，药品生产企业报告只占1.4%，经营企业报告占16%，个人及其他来源的报告只占0.4%。 对此，李青认为，药物不良反应监测系统在我国正在进一步完善中，作为合资企业，西安杨森有一套成熟的药物警戒系统，这个系统和公司全球联网，中国和中国之外地区的所有不良反应都会汇集到中心信息库。“这些不良反应报告来自医生的报告、关爱热线以及专人团队定期的文献检索等等渠道”。李青指出，从数据来看，中国关于吗丁啉不良反应的报告率和中国以外的地区报告率保持一致，均属于“非常罕见”级别。这也意味着，每1万次治疗疗程中出现不良反应的比例小于1次。而“严重不良反应”事件的报告率，中国要低于中国以外的地区，“原因可能跟服用剂量、疗程和医生处方习惯等有关”。 李青认为，中国最近十年来的不良反应报告率已经有了大幅度提升。基于单位消耗吗丁啉量所计算出的不良反应报告率看，中国和国外地区也是具备可比性的。 不过，对于西安杨森收集到的国内吗丁啉不良反应具体数据，李青以未获公司授权为由，未肯透露。 属非处方药但也最好遵医嘱 对于像李先生这样的病患，是否应该停止服用吗丁啉？聂玉强教授认为，把吗丁啉直接跟“猝死”挂钩太过夸张，“该药物现在只有口服制剂和儿童用的悬混制剂，临床医生认为，按照说明书使用，还是没有问题的。” 聂玉强教授指出，是药三分毒，药物均存在各种各样的副作用。作为经过严格审核才能上市的药物，引起的不良反应都是可控的。如果出现致命的不良反应，往往会被监管部门要求退市，比如西沙比利事件。“药物的使用，要权衡获益和风险。”专家指出，目前国外对多潘立酮的警告主要是针对心脏的风险，有心脏疾病的患者和老年患者要引起注意。 “市民需要注意的是，不要以为吗丁啉是非处方药，就可以随意使用，自行购买时一定不要超过规定剂量使用，按照说明书指示，有心脏病的人群也不要用。同时服用其他药物时，要注意避免药物之间相互影响的风险，如果把握不好，最好咨询医生或药师后再服用。”聂玉强教授强调。 吴开春教授认为，吗丁啉这类药物还能不能继续用，是否需要像欧美国家一样限制使用、禁用或转为处方药加强监管，建议相关部门可以开展这方面的研究。“既然是用了这么长时间，而且市场占有量这么大的药，完全可以由多家大型医院联合起来去做一些回溯性的调查，寻找关于药品安全性确切的证据和数据。” 李青透露，关于吗丁啉药品的安全性，CFDA也在要求西安杨森在中国人群中做流行病学研究和QT（心电是否异常的一项指标）研究。目前这两个研究已经在开展之中。流行病学研究由企业跟南北两家大型医院消化科合作，在电子病历数据库中做回溯性研究，进一步确认吗丁啉在中国人群中用药的安全性。另一项是关于中国人群中的QT研究。与国内一家大型医院专门做临床药理研究的基地合作，目的是评估多潘立酮在中国人群中对心脏的安全性。 希望到时候，吗丁啉是否足够安全，有一个更明确的定论。 ■相关资料 CFDA四次发布多潘立酮药物警讯 ◎2007年，加拿大报道与多潘立酮相关的心律失常。资料显示，自1985年1月1日至2006年8月15日，加拿大卫生部共收到国内9例与多潘立酮相关的心律失常报告。不过，这份报告指出，报告的大多数病例都并用了其他药品或伴有其他病史，因此，很难确定这些报告的因果关系。 ◎2012年3月，加拿大卫生部再次警告马来酸多潘立酮与严重室性心律失常和心源性猝死风险相关。这份报告指出，研究发现每日用药剂量超过30mg的患者和年龄大于60岁的患者，口服多潘立酮发生心源性猝死的危险性较高。 ◎2014年4月，欧洲药品管理局药物（EMA）警戒风险评估委员会（PRAC）完成了对含多潘立酮药物的一项评估工作，建议在全欧盟（EU）范围内变更其使用适应症，主要包括限制这些药物仅用于缓解恶心和呕吐症状，取消了治疗胀气、不适和烧心等症状的适应症。并认为减少推荐剂量和降低使用疗程是多潘立酮风险最小化的关键措施。 ◎2015年1月，加拿大卫生部发布通告，称在加拿大销售历史有30年的多潘立酮，会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险。以下人群中观察到的风险加大：60岁以上老年人；每日使用剂量超过30mg；存在QT间期延长危险因素，包括合并使用可延长QT间期的药物或CYP 3A4抑制剂。使用多潘立酮时，应采用最低有效剂量，建议每日剂量不超过30mg，疗程越短越好。 ■独家专访 西安杨森接受南方日报专访—— 吗丁啉暂不会转为处方药 吗丁啉近日陷入多家媒体的“围剿”，安全性引发争议。8月13日，西安杨森制药有限公司非处方药医学事务和医学教育高级总监李青博士在广州接受南方日报记者的专访，就吗丁啉事件中的争议，作出回应。 南方日报（以下简称“南日”）：对于近期网上对吗丁啉的“讨伐”，西安杨森如何看待？ 李青（以下简称“李”）：首先需要澄清的是，多潘立酮最早并非在美国诞生，而是在杨森的发源地比利时研发成功，并于1978年在比利时首先注册上市。在美国，出于商业策略原因考虑，公司从未向FDA申请注册，也就不存在被FDA多次拒绝上市的说法。 南日：为何吗丁啉在欧美国家遭到多次风险警戒？ 李：欧盟2014年对多潘立酮的安全性和有效性做了一个再评估，根据流行病学的研究，发现多潘立酮的心脏风险增加主要在日服用剂量大于30毫升和年龄大于60岁这两个人群，因此建议缩短多潘立酮片的治疗疗程，降低使用剂量。多潘立酮片是10毫克一片，欧洲以前的服用剂量是一天80毫克，一次吃两片，一天4次，而中国的推荐剂量是一天30毫克，每次一片，一天3次。从中国医生处方的数据显示，也是一天30毫克，疗程在1-2周。从用药习惯来说，欧洲和中国有明显差异。 南日：欧盟要求变更多潘立酮使用适应症，仅用于缓解恶心和呕吐症状，取消了胀气或烧心的适应症，为何国内不做同样的更改？ 李：欧洲缩窄多潘立酮适应症，是因为欧洲国家将消化不良定位为慢性病，用药需要持续一个月以上，与多潘立酮缩短疗程的建议冲突，因此取消了这一部分适应症。中国消化不良治疗指南要求多潘立酮服药时长是2-4周，剂量是一天30毫克。从医生具体处方分析，医生一般也是开1-2周的药，跟指南一致。中国多潘立酮治疗符合低剂量短疗程的特点。 南日：最近有微信文章认为，吗丁啉“口服一次也可能死人”，没有心脏病史的患者服用同样存在风险，并列举了国内相关研究，你们对此有何回应？ 李：针对微信公号“药评中心”发表的《吗丁啉口服一次就可能死人，厂商为何避而不谈》一文，我们对文章涉及的所有研究和案例做了搜集分析，认为上述结论没有理论及数据支持。如文章提及的仅有的1例死亡案例，其实是来自一篇国外文章，发表于1982年Lancet杂志，报告了一癌症患者因化疗导致的恶心呕吐接受大剂量（200mg）多潘立酮静脉给药治疗后，因室性纤颤死亡。 南日：西安杨森在吗丁啉事件中，是否存在不作为？ 李：西安杨森一直密切关注对多潘立酮安全性的各项研究，跟国家食药监总局（CFDA）也保持密切沟通。在2008年、2011年、2012年、2014年，吗丁啉已经四次更新修订说明书。关于可能引起心脏不良反应的信息，在2012年已经更新。 南日：有建议认为，吗丁啉应转为处方药监管，是否有这种可能？ 李：这个问题我们也跟药品监管部门有过交流。目前认为按照吗丁啉说明书推荐的剂量和疗程使用，安全性和获益良好，符合OTC药品的标准，应该还会继续保持这个状态。 南日：在吗丁啉药物使用方面，能否给公众一些最新的提醒和建议？ 李：首先，公众不必焦虑，中国人群常规的用法和用量，与欧洲安全性评估后的建议是一致的。但任何药品，即使是OTC药品，也都需要严格按照说明书使用。 本版撰文 南方日报记者 严慧芳
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